Thuốc Clopidogrel Stada 75mg dự phòng biến cố do huyết khối động mạch (2 vỉ x 14 viên)

Chỉ định

Dự phòng biến cố do huyết khối động mạch

Clopidogrel Stada 75mg được chỉ định ở:

Các bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.

Các bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:

• Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA).

• Nhôid máu cơ tim cấp tínhDự phòng các biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch trong rung nhĩ

Ở những bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ có ít nhất một nguy cơ biến cố mạch máu, không thích hợp cho việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (VKA) và những người ít có nguy cơ chảy máu, clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA cho dự phòng biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch, bao gồm đột quỵ.

Dược lực học

Clopidogrel là chất ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế chọn lọc việc gắn của adenosine diphosphat (ADP) lên thụ thể của nó ở tiểu cầu. Clopidogrel còn ức chế sự ngưng tập tiểu cầu do đồng vận ở nơi khác ngoài việc chẹn sự khuếch đại quá trình hoạt hóa tiểu cầu từ sự phóng thích ADP. Clopidogrel tác động bằng sự biến đổi không hồi phục thụ thể ADP tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian máu chảy từng bước trở về giá trị cơ bản, trong khoảng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

Tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel trong phòng ngừa các tai biến thiếu máu cục bộ ở mạch máu đã được xác định trong một số nghiên cứu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định, bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập. Clopidogrel làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc phải tai biến thiếu máu cục bộ (nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong do bệnh mạch máu).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống liều duy nhất hoặc lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 - 2,5 mg/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Tỷ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết của các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong máu gắn kết thuận nghịch in vitro với protein huyết tương người (theo thứ tự 98% và 94%). Sự gắn kết không bão hòa in vitro xảy ra với dãy nồng độ rộng.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thủy giải thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu) và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel.

In vitro, đường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng gắn kết không thuận nghịch với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần sau khi dùng clopidogrel liều duy nhất 300 mg cũng như sau 4 ngày dùng liều duy trì 75 mg. Cmax đạt được trong khoảng 30 - 60 phút sau khi dùng thuốc.

Thải trừ

Ở người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với 14C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải xấp xỉ 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong tuần hoàn là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

Dược di truyền

Clopidogrel được hoạt hóa bởi nhiều enzym CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel.

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu, được đo bằng thử nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19. Allen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng chuyển hóa trọn vẹn trong khi các alien CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các alien CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% số alien giảm chức năng ở người da trắng chuyển hóa kém và 99% ở người châu Á chuyển hóa kém.

Các allen khác liên quan với sự thiếu hoặc giảm chuyển hóa gồm có CYP2C19M, *5, *6, *7 và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung. Một bệnh nhân với tình trạng chuyển hóa kém sẽ có 2 alien giảm chức năng như định nghĩa ở trên. Tần suất được công bố đối với các kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa kém là khoảng 2% với người da trắng, 4% đối với người da đen và 14% đối với người Trung Quốc. Có sẵn các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.

Các đối tượng đặc biệt

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những đối tượng đặc biệt này.

Suy thận: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg/ngày trên các đối tượng suy thận nặng (thanh thải creatinin từ 5 - 15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng clopidogrel 75 mg/ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên các bệnh nhân đều tốt.

Suy gan: Sau những liều lặp lại clopidogrel 75 mg/ngày trong 10 ngày ở những bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự nhau giữa 2 nhóm.

Chủng tộc: Tỷ lệ hiện hành của các alien CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của các CYP2C19 khác nhau tùy vào chủng tộc. Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên hậu quả lâm sàng của các biến cố.