Thuốc Eliquis 2.5mg Pfizer phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, đột quỵ (20 viên)

Chỉ định

Thuốc Eliquis chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolic Events - VTE) ở bệnh nhân trưởng thành đã trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.
• Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như trước đó đã bị đột quỵ hoặc thiếu máu não cục bộ tạm thời (TIA); tuổi > 75; tăng huyết áp, đái tháo đường, suy tim có triệu chứng (2 độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York - NYHA).
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và tắc mạch phổi (PE), và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm dược lý lâm sàng: Chất chống đông máu, chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa.

Cơ chế hoạt động

Apixaban là một chất ức chế mạnh, dùng qua đường uống ức chế trực tiếp, thuận nghịch và có tính chọn lọc cao vị trí tác dụng của yếu tố Xa. Apixaban không đòi hỏi phải có antithrombin III để có tác dụng chống đông máu. Apixaban ức chế yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa đã gắn huyết khối và hoạt tính của prothrombinase. Apixaban không có tác dụng trực tiếp lên kết tập tiểu cầu nhưng gián tiếp ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi thrombin.

Bằng cách ức chế yếu tố Xa, apixaban ngăn cản sự hình thành thrombin và sự phát triển cục máu đông. Các nghiên cứu tiền lâm sàng của apixaban trên mô hình động vật đã chứng minh apixaban chống đông máu hiệu quả trong ngăn ngừa huyết khối ở động mạch và tĩnh mạch ở những liều vẫn có tác dụng duy trì cầm máu.

Tác động được lực học

Tác động được lực học của apixaban phản ảnh cơ chế tác dụng của nó (sự ức chế yếu tố Xa).

Do kết quả của sự ức chế yếu tố Xa, apixaban kéo dài thời gian trong các xét nghiệm đông máu như thời gian prothrombin (Prothrombin Time - PT), INR và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (Activated Partial Thromboplastin Time<aP). Những thay đổi quan sát thấy trong các xét nghiệm đông máu này ở liều trị liệu dự kiến là nhỏ và có độ biến thiên cao.

Không nên dùng những thay đổi này để đánh giá tác động được lực học của apixaban. Trong xét nghiệm sản sinh thrombin, apixaban giảm thrombin nội sinh tiềm tàng, một thước đo sự sản sinh thrombin trong huyết tương ở người.

Apixaban cũng thể hiện hoạt tính kháng yếu tố Xa, bằng chứng là việc giảm hoạt tính của enzym yếu tố Xa trong nhiều bộ kit thương mại kháng yếu tố Xa, tuy nhiên kết quả giữa các bộ kít là khác nhau. Chỉ có sẵn dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng cho phép định lượng tạo màu Heparin Rotachrom".

Hoạt tính kháng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với nồng độ apixaban trong huyết tương, đạt giá trị cực đại tại thời điểm nồng độ apixaban trong huyết tương đạt đỉnh. Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa gần như là tuyến tính trên một phạm vi rộng của liều dùng apixaban.

Ở bệnh nhân dùng apixaban đề phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đây là dưới 1,6 lần. Ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dùng apixaban đề phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ định đến đây là dưới 1,7 lần. Ở bệnh nhân dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi hoặc phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 2,2 lần.

* Nhóm đối tượng được điều chỉnh liều dùng dựa trên tiêu chí giảm 2 trong 3 liệu trong nghiên cứu Aristotle.

Mặc dù liệu pháp điều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu, xét nghiệm tính đối kháng yếu tố Xa có hiệu chuẩn có thể có ích trong những trường hợp đặc biệt khi biết được nồng độ apixaban trong máu có thể hỗ trợ cho các quyết định lâm sàng, ví dụ như quá liều và phẫu thuật khẩn cấp.

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp): Phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Chương trình thử nghiệm lâm sàng của apixaban được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên nhiều đối tượng bệnh nhân trưởng thành trái qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Tổng số 8,464 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào hai nghiên cứu then chốt, mù đôi, đa quốc gia so sánh apixaban 2,5 mg dùng đường uống ngày hai lần (4.236 bệnh nhân) hoặc enoxaparin 40 mg ngày một lần (4.228 bệnh nhân). Bao gồm trong tổng số này là 1.262 bệnh nhân (618 trong nhóm apixaban) từ 75 tuổi trở lên, 1.004 bệnh nhân (499 trong nhóm apixaban) có trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg), 1.495 bệnh nhân (743 trong nhóm apixaban) có BMI 233 kg/mẻ, và 415 bệnh nhân (203 trong nhóm apixaban) bị suy thận trung bình.

Nghiên cứu ADVANCE-3 bao gồm 5,407 bệnh nhân được thay thế khớp háng theo chương trình, và nghiên cứu ADVANCE-2 bao gồm 3.057 bệnh nhân được thay thế khớp gối theo chương trình.

Các đối tượng dùng apixaban 2,5 mg qua đường uống ngày 2 lần (po bid) hoặc enoxaparin 40 mg tiêm dưới da ngày 1 lần (sc od).

Liều apixaban đầu tiên được cho dùng 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật, trong khi enoxaparin được bắt đầu cho dùng 9 đến 15 giờ trước phẫu thuật. Cả apixaban và enoxaparin đều được cho dùng trong 32-38 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-3 và trong 10-14 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-2.

Dựa trên bệnh sử của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu ADVANCE-3 và ADVANCE-2 (8.464 bệnh nhân), 46% bị tăng huyết áp, 10% bị tăng lipid máu, 9% bị bệnh tiểu đường, và 8% bị bệnh động mạch vành.

Apixaban cho thấy có mức giảm vượt trội về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí tổng hợp của tất cả các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tử vong do mọi nguyên nhân, và ở tiêu chí đánh giá biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng là tiêu chí phức hợp của huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, tắc mạch phổi khủng gây tử vong, và tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, so với enoxaparin trong ca phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (xem Bảng 4).

Tiêu chí đánh giá về độ an toàn đối với xuất huyết nghiêm trọng, một tiêu chí phức hợp của xuất huyết nghiêm trọng và xuất huyết không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng (Clinically Relevant Non-Major - CRNM), và tất cả các loại xuất huyết cho thấy tỷ lệ tương tự ở các bệnh nhân được điều trị với apixaban 2,5 mg so với enoxaparin 40 mg (xem Bảng 5). Tất cả các loại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.

Tỷ lệ tổng thể của các tác dụng không mong muốn xuất huyết, thiếu máu và transaminase bất thường (ví dụ, nồng độ ALT) có trị số thấp hơn ở những bệnh nhân dùng apixaban so với enoxaparin trong các nghiên cứu pha II và pha III trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Trong nghiên cứu phẫu thuật thay thế khớp gối trong suốt thời gian điều trị dự kiến, ở nhánh apixaban chẩn đoán được 4 trường hợp tắc mạch phổi so với không có trường hợp tắc mạch phổi nào ở nhánh enoxaparin. Không có cách giải thích nào cho số trường hợp tắc mạch phổi cao hơn này.

Phòng ngừa đột quy và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF).

Tổng cộng 23,799 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình lâm sàng (ARISTOTLE: Apixaban so với warfarin, AVERROES: apixaban so với Aspirin) bao gồm 11.927 được phân bố ngẫu nhiên dùng apixaban.

Chương trình được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của apixaban để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) và có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bổ sung, như:

Trước đó đã bị đột quỵ hoặc bị cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA).

• Tuổi > 75.
• Tăng huyết áp.
• Đái tháo đường.
• Suy tim có triệu chứng (2 độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York - NYHA).

Nghiên cứu ARISTOTLE

Trong nghiên cứu Aristotle tổng cộng 18.200 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho điều trị mù đôi với apixaban 5 mg ngày hai lần (hoặc 2,5 mg ngày hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [4,7%]) hoặc warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0), bệnh nhân được cho dùng thuốc nghiên cứu trong trung bình 20 tháng. Tuổi trung bình là 69,1 năm, điểm CHADS, trung bình là 2,1 và 18,9% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trước đó.

Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ ràng về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính về phòng ngừa đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) và tắc mạch toàn thân (xem Bảng 6) so với warfarin.

Đối với bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm trung bình thời gian trong phạm vi trị liệu (TTR) (INR 2-3) là 66%.

Apixaban cho thấy sự giảm đột quỵ và tắc mạwhytoàn thân so với warfarin qua các mức trung tâm TTR khác nhau, trong điểm tự phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, tỷ lệ nguy cơ cho apixaban so với warfarin là 0,73 (CI 95%, 0,38; 1,40).

Tiêu chí đánh giá phụ quan trọng là xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân đã được thử nghiệm bằng chiến lược thử nghiệm theo thứ bậc được xác định trước để kiểm soát sai số loại 1(type 1 error) tổng thể trong thử nghiệm.

Tính ưu việt rõ ràng có ý nghĩa thống kê cũng đạt được trong tiêu chí đánh giá phụ quan trọng của cả xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 7). Khi INR được theo dõi tốt hơn, apixaban đã cho thấy là có lợi hơn warfarin vì giảm được tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Tỷ lệ ngưng thuốc tổng thể do tác dụng không mong muốn là 1,8% đối với apixaban và 2,6% đối với warfarin trong nghiên cứu ARISTOTLE.

Kết quả về tính hiệu quả cho các phân nhóm được xác định trước, bao gồm điểm CHADS), độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán với kết quả chính về tính hiệu quả cho toàn bộ nhóm nghiên cứu trong thử nghiệm.