Thuốc Bisoprolol Plus HCT 5/6.25 Savi điều trị tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Bisoprolol Plus HCT 5/6.25 Savi được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Kết hợp bisoprolol fumarate (5 mg) và hydrochlorothiazide (6.25 mg) được chỉ định để điều trị tăng huyết áp. Là kết hợp hai tác nhân hạ huyết áp với liều uống một lần mỗi ngày thuốc chẹn chọn lọc beta1 tổng hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể beta1 của tim, bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine (hydrochlorothiazide).
• Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực. Hydrochlorothiazide liều 6.25 mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate.

Dược lực học

Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)

Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp để điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực, HCT 6.25mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. Tỷ lệ hạ kali máu của kết hợp bisoprolol fumarate và HCT 6.25mg (B/H) thấp hơn đáng kể so với HCT 25mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh ở bệnh nhân được điều trị với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide 2.5mg/6.25mg - 5mg/6.25mg - 10mg/6.25mg hoặc giả dược ít hơn ± 0.1 mEq/L. Mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh của các bệnh nhân được điều trị với bất kỳ liều bisoprolol kết hợp với HCT 25mg làm thay đổi từ -0.1 đến -0.3 mEq/L.

Bisoprolol fumarate là một thuốc chẹn chọn loc beta1 (cardioselec-tive) không có tính ổn định màng đáng kể hoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại trong phạm vi liều điều trị. Ở liều cao (20mg), bisoprolol fumarate cũng ức chế thụ thể beta2 nằm ở hệ cơ phế quản và mạch máu. Để giữ được tính chọn lọc tương đối, điều quan trọng là sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.

Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine. Thiazide ảnh hưởng đến cơ chế ống thận của tái hấp thu chất điện giải và làm tăng bài tiết natri và chloride với lượng Ân tương đương nhau. Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sẽ gay ra mất kali thứ cấp.

Bisoprolol

Bisoprolol là một thuốc chẹn chọn lọc beta1 (β1) nhưng không có tính chất ổn định màng và không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm vi liều điều trị. Với liều thấp, bisoprolo ức chế chọn lọc đáp ứng với kích thích adrenalin băng cách cạnh tranh chẹn thụ thể β1 adrenalin của tim, nhưng ít tác dụng trên thụ thể beta2 (β2) adrenalin của cơ trơn phế quản và thành mạch. Với liều cao (thí dụ 20mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol trên thụ thể β1 thường giảm xuống và thuốc sẽ cạnh tranh ức chế cả hai thụ thể β1 va β2.

Bisoprolol được dùng để điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tố như giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và giảm tác động của thần kinh giao cảm đi từ các trung tâm vận mạch ở não. Nhưng tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol là làm giảm tần số tim, cả lúc nghỉ lẫn lúc gắng sức. Bisoprolol làm giảm lưu lượng của tim lúc nghỉ và khi gắng sức, kèm theo ít thay đổi về thể tích máu tống ra trong mỗi nhát bóp tim, và chỉ làm tăng ít áp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch phổi bít lúc nghỉ và lúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đã được dùng phối hợp với các thuốc ức chế men chuyển, lợi tiểu và glycosid trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức năng thất trái, để làm giảm suy tim tiến triển. Tác dụng tốt của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim mạn sung huyết được cho chủ yếu là do ức chế các tác động của hệ thần kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ức chế men chuyển đổi, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bị suy tim mạn. Các tác dụng tốt này đã được chứng minh ở người đang dùng một thuốc ức chế men chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm là các tác dụng cộng.

Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, bisoprolol fumarate được sử dụng như một liều duy nhất mỗi ngày đã chứng minh là một hoạt chất hạ huyết áp có hiệu quả khi sử dụng một mình hoặc dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazide.

Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate chưa được thiết lập hoàn toàn. Các yếu tố có thể tham gia bao gồm:

• Giảm cung lượng tim;
• Ức chế sự phóng thích renine của thận;
• Giảm tác động của thần kinh giao cảm đi từ các trung tâm vận mạch ở não.

Tính chọn lọc β1 của bisoprolol fumarate đã được chứng minh ở cả nghiên cứu động vật và người. Không có tác dụng ở liều điều trị trên thụ thể β2-adrenergic được quan sát thấy. Nghiên cứu chức năng phổi đã được thực hiện ở người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân hen và bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Liều dùng của bisoprolol fumarate dao động từ 5mg đến 60mg, atenolol 50mg - 200mg, metoprolol từ 100mg đến 200mg và propranolol 40mg - 80mg khi so sánh chúng với nhau.

Nghiên cứu điện sinh hoá ở người đã chứng minh rằng bisoprolol fumarate làm giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời gian phục hồi nút xoang, kéo dài thời gian nghỉ của nút nhĩ thất AV (atrioventricular) và sự kích thích tâm nhĩ nhanh, kéo dài thời gian dẫn truyền nút nhĩ thất.

Hydrochlorothiazide

Hydroclorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiết natri chloride và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và chloride ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt là kali và magnesi, còn calci thì giảm.

Hydroclorothiazide cũng làm giảm hoạt tính men anhydrase carbonic nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết Cl- và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chủ yếu thuốc có tác dụng.

Hydroclorothiazide có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazide thể hiện chậm sau 1 - 2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thể thấy ngay sau vài giờ.

Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sẽ gây ra mất kali thứ cấp.

Hiệu ứng cấp tính của các thiazide được cho là kết quả từ việc giảm khối lượng máu và cung lượng tim, gây ra một tác dụng bài tiết natri niệu, mặc dù cơ chế giãn mạch trực tiếp cũng đã được để xuất. Với điều trị lâu dài (mãn tính), khối lượng thể tích huyết tương trở về bình thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi. Thiazides không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường. Thuốc bắt đầu tác động trong vòng 2 giờ sau khi dùng, tác dụng tối đa quan sát thấy ở khoảng 4 giờ và tác động kéo dài đến 24 giờ.

Dược động học

Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, cả hai chất bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi uống. Không thấy có sự thay đổi sinh khả dụng của mỗi chất khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhất.

Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không bị ảnh hưởng dù dùng chung với thức ăn hay không. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của bisoprolol fumarate khoảng 9 nano gam/mL, 19nanogam/mL và 36ng/mL xảy ra khoảng 3 giờ sau khi uống các liều 2.5mg/6.25mg, 5mg/6.25mg và 10mg/6.25mg của viên kết hợp, tương ứng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của hydrochlorothiazide đạt 30nanogam/mL xảy ra khoảng 2.5 giờ sau khi uống viên kết hợp. Tăng liều làm tăng tỷ lệ nồng độ trong huyết tương của bisoprolol fumarate đã được quan sát giữa liều 2.5 mg và 5mg, cũng như giữa liều 5mg và 10mg. Nửa đời thải trừ T1/2 của bisoprolol fumarate trong phạm vi từ 7 giờ đến 15 giờ và hydro-chlorothiazide khoảng từ 4 giờ đến 10 giờ. Tỷ lệ phần trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với bisoprolol fumarate và khoảng 60% với hydrochlorothiazide.

Bisoprolol fumarate