Thuốc Stagerin Bidiphar phòng say tàu xe, rối loạn tiền đình (5 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Stalevo được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Bệnh nhân bị bệnh Parkinson  và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi điều trị bằng levodopa/chất ức chế dopa decarboxylase (DDC).

Dược lực học

Theo hiểu biết hiện nay, các triệu chứng của bệnh Parkinson liên quan đến sự suy giảm dopamine trong thể vân. Dopamine không vượt qua hàng rào máu não. Levodopa, tiền chất của dopamine, vượt qua hàng rào máu não và làm giảm các triệu chứng của bệnh. Vì levodopa được chuyển hóa nhiều ở ngoại vi, nên chỉ một phần nhỏ của liều nhất định đến được thần kinh trung ương khi levodopa được sử dụng mà không có chất ức chế men chuyển hóa.

Carbidopa và benserazide là các chất ức chế dopa decarboxylase (DDC) ngoại vi làm giảm sự chuyển hóa ở ngoại vi của levodopa thành dopamine, dẫn đến tăng lượng levodopa có sẵn cho não. Khi quá trình khử carboxyl của levodopa bị giảm khi dùng đồng thời thuốc ức chế DDC, có thể sử dụng liều levodopa thấp hơn và giảm tỷ lệ các phản ứng có hại, ví dụ như buồn nôn.

Với sự ức chế decarboxylase bởi một chất ức chế DDC, catechol-O-methyl transferase (COMT) trở thành con đường trao đổi chất ngoại vi chính xúc tác quá trình chuyển đổi levodopa thành 3-O-methyldopa (3-OMD), một chất chuyển hóa có khả năng gây hại của levodopa. Entacapone là một chất ức chế COMT có thể đảo ngược, đặc hiệu và tác dụng chủ yếu ở ngoại vi được thiết kế để dùng đồng thời với levodopa. Entacapone làm chậm quá trình thanh thải levodopa khỏi máu, dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) trong hồ sơ dược động học của levodopa. Do đó, đáp ứng lâm sàng với mỗi liều levodopa được nâng cao và kéo dài.

Bằng chứng về tác dụng điều trị của Stalevo dựa trên 2 nghiên cứu mù đôi pha III, trong đó 376 bệnh nhân Parkinson có dao động vận động cuối liều được nhận entacapone hoặc giả dược với mỗi liều thuốc ức chế levodopa/DDC. Thời gian BẬT hàng ngày có và không có entacapone được bệnh nhân ghi lại trong nhật ký tại nhà. Trong nghiên cứu đầu tiên, entacapone làm tăng thời gian BẬT trung bình hàng ngày lên 1 giờ 20 phút (KTC 95% 45 phút, 1 giờ 56 phút) so với ban đầu. Điều này tương ứng với tỷ lệ thời gian BẬT hàng ngày tăng 8,3%. Tương ứng, sự giảm thời gian TẮT hàng ngày là 24% ở nhóm entacapone và 0% ở nhóm giả dược.

Trong nghiên cứu thứ 2, tỷ lệ thời gian BẬT trung bình hàng ngày tăng 4,5% (CI 95%0,93%, 7,97%) so với ban đầu. Điều này được dịch là tăng trung bình 35 phút trong thời gian BẬT hàng ngày. Tương ứng, thời gian TẮT hàng ngày giảm 18% đối với entacapone và giảm 5% đối với giả dược. Vì tác dụng của viên nén Stalevo tương đương với viên nén 200mg entacapone dùng đồng thời với các chế phẩm carbidopa /levodopa giải phóng tiêu chuẩn có bán trên thị trường với liều lượng tương ứng, nên những kết quả này cũng có thể áp dụng để mô tả tác dụng của Stalevo..

Dược động học

Đặc điểm chung của các chất hoạt động

Hấp thu, phân bố

Có sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân và nội bộ trong việc hấp thụ levodopa, carbidopa và entacapone. Cả levodopa và entacapone đều được hấp thu và thải trừ nhanh chóng. Carbidopa được hấp thu và thải trừ chậm hơn một chút so với levodopa. Khi dùng riêng rẽ mà không có 2 hoạt chất khác, sinh khả dụng của levodopa là 15 - 33%, của carbidopa là 40 - 70% và của entacapone là 35% sau khi uống 200mg. Các bữa ăn giàu axit amin trung tính lớn có thể làm chậm và giảm sự hấp thu của levodopa. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu của entacapone. Thể tích phân bố của cả levodopa (Ví dụ: 0,36 - 1,6l/kg) và entacapone (Ví dụ: 0,27l/kg) là vừa phải, không có sẵn dữ liệu cho carbidopa.

Levodopa chỉ liên kết với protein huyết tương ở một mức độ nhỏ (khoảng 10 - 30%), trong khi carbidopa liên kết khoảng 36% và trong khi entacapone liên kết rộng rãi (khoảng 98%) chủ yếu với albumin huyết thanh. Ở nồng độ điều trị, entacapone không thay thế các chất có hoạt tính liên kết rộng khác (ví dụ: Warfarin, axit salicylic, phenylbutazone hoặc diazepam), cũng như không bị bất kỳ chất nào trong số này thay thế ở mức độ đáng kể ở nồng độ điều trị hoặc cao hơn.

Chuyển hóa và thải trừ

Levodopa được chuyển hóa rộng rãi thành các chất chuyển hóa khác nhau, DDC và O-methyl hóa bởi COMT là những con đường quan trọng nhất.

Carbidopa được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa chính được bài tiết qua nước tiểu là glucuronid và các hợp chất không liên hợp. Carbidopa không thay đổi chiếm 30% tổng lượng bài tiết qua nước tiểu.

Entacapone được chuyển hóa gần như hoàn toàn trước khi thải trừ qua nước tiểu (10 - 20%) và mật/phân (80 - 90%). Con đường chuyển hóa chính là glucuronid hóa entacapone và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, đồng phân cis, chiếm khoảng 5% tổng lượng trong huyết tương.

Tổng độ thanh thải của levodopa nằm trong khoảng 0,55 - 1,38l/kg /giờ và của entacapone nằm trong khoảng 0,7l/kg/giờ. Thời gian thải trừ t ½ là 0,6 - 1,3 giờ đối với levodopa, 2 - 3 giờ đối với carbidopa và 0,4 - 0,7 giờ đối với entacapone, mỗi loại được cho riêng biệt.

Do quá trình đào thải ngắn t ½, không có sự tích tụ levodopa hoặc entacapone thực sự xảy ra khi dùng lặp lại.

Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro bằng cách sử dụng các chế phẩm từ microsome gan người chỉ ra rằng entacapone ức chế cytochrome P-450 2C9 (IC 50 xấp xỉ 4micromol). Entacapone cho thấy ít hoặc không ức chế các loại isoenzyme P-450 khác (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A và CYP2C19) (xem phần Tương tác).

Đặc điểm ở bệnh nhân

Người cao tuổi

Ở những bệnh nhân cao tuổi được sử dụng levodopa không có carbidopa và entacapone, sự hấp thu lớn hơn và thải trừ chậm hơn so với những người trẻ tuổi. Tuy nhiên, khi kết hợp với carbidopa, sự hấp thu của levodopa là tương tự ở cả bệnh nhân cao tuổi và trẻ tuổi, mặc dù AUC vẫn cao hơn 1,5 lần ở người cao tuổi do giảm hoạt động DDC và độ thanh thải thấp hơn do lão hóa. Không có sự khác biệt đáng kể về AUC của carbidopa hoặc entacapone giữa đối tượng trẻ hơn (45 - 64 tuổi) và người cao tuổi (65 - 75 tuổi).

Giới tính

Khả dụng sinh học của levodopa ở phụ nữ cao hơn đáng kể so với nam giới. Trong các nghiên cứu dược động học với Stalevo, sinh khả dụng của levodopa ở phụ nữ cao hơn ở nam giới, chủ yếu do sự khác biệt về trọng lượng cơ thể, trong khi không có sự khác biệt về giới tính với carbidopa và entacapone.

Suy gan

Sự chuyển hóa của entacapone bị chậm lại ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh nhóm A và B) dẫn đến tăng nồng độ entacapone trong huyết tương cả ở giai đoạn hấp thu và thải trừ (xem Liều lượng, cách dùng và chống chỉ định). Không có nghiên cứu cụ thể nào về dược động học của carbidopa và levodopa ở bệnh nhân suy gan đã được báo cáo. Tuy nhiên, người ta khuyên rằng nên dùng Stalevo một cách thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

Suy thận

Suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Không có nghiên cứu cụ thể nào được báo cáo về dược động học của levodopa và carbidopa ở bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, khoảng thời gian dùng thuốc dài hơn của Stalevo có thể được xem xét đối với những bệnh nhân đang điều trị lọc máu (xem Liều lượng và Cách dùng).